Avec une flotte de cinq navires et deux cent soixante hommes, Magellan part le 10 août 1519 de Séville. Ces bateaux voguent vers le port de San Lucar de Barrameda. Là ils sont approvisionnés et vérifier pour la dernière fois par Magellan. En effet, il les a acheté dans la hâte et dans un état désastreux. Ils ont été remis en état de marche, les goudronnant, les cirant, les calfeutrant et les astiquant. Les cordages sont également vérifiés, les voiles refaites. 

Magellan emporte avec lui des présents pour les indigènes qu'il rencontrera (miroirs, couteaux, clochettes et grelots). Mais il vérifie la cargaison car il sait que le voyage sera long et difficile. Cette cargaison est composée de farine, de haricots, de lentilles, de riz, de cinq cent soixante dix livres de porc, de deux cents tonneaux de sardines, de neuf cent quatre vingt quatre fromages, de quatre cent cinquante cordons d'ail et oignon. Il y a également mille cinq cent douze livres de miel et trois mille deux cent livres de raisins secs. Pour le moral des marins, il y a du Xeres, et pour l'éclairage, des lanternes et des chandelles.

Magellan passe en revue l'équipage, fait d'hommes de différentes nationalités, recrutés dans les ruelles ou les tavernes, dans les semaines précédant le départ. Il s'interroge sur leur comportement dans les moments difficiles qu'ils vivront sûrement.

Le 20 septembre 1519, à l'aube, au son des coups de canons, la flotte quitte San Lucar. Dans ce voyage, Magellan a pour rêve de trouver ce passage vers l'ouest qui le mènerait vers l'Asie. En cela, il veut accomplir ce que n'a pas réussi à faire Christophe Colomb. 

Deux mois plus tard, le 29 novembre 1519, les marins atteignent les côtes du Brésil. Le 13 décembre 1519, ils atteignent une baie inconnue qui sera la future baie de Rio de Janeiro. Ils en profitent pour ce ravitailler et faire des réparations sur les navires. 

Les habitants de ces terres se montrent doux et amicaux avec les portugais, même si par la suite Antonio Pigafetta apprend que ces derniers sont cannibales. Mais tout ce passe bien. Les marins découvrent de nouveaux fruits comme les ananas ou les "batates" (en forme de châtaigne) et la canne à sucre. Ils peuvent les acheter pour presque rien. Les marins y vivent des moments paisibles, se divertissant, même avec les jeunes filles locales qu'ils peuvent acheter (eh oui) pour peu.

Mais il est temps de reprendre la mer. Début janvier 1520, Magellan croit avoir trouvé le passage tant recherché. Mais ce n'est qu'illusion. Le doute s'installe au sein des navires. En effet, ils se retrouvent dans des conditions plus pénibles que ce qui leur avait été promis en Espagne, avant le départ.

Mais ce périple commence à paraître long aux hommes d'équipage et ces derniers déclenchent une mutinerie. Magellan y met un terme, mais dans la violence (mutins décapités, poignardés ou écartelés). Par la suite, un des navires, le Santiago, fait naufrage lors d'une exploration.

Le 21 octobre 1520, Magellan découvre une baie inconnue. Pour lui, il s'agit sans conteste du passage qu'il recherchait. Il y donne le nom de détroit de Magellan. Le contournant, il nommera Terre de Feu les territoires de la côte, y voyant de nombreux feux allumés par les populations locales. Mais une seconde mutinerie est déclenchée. En effet, les marins s'inquiètent des nouvelles mers qu'ils abordent. Un des navires, le San Antonio, en profite pour retourner en arrière.

Les navires ne peuvent se ravitailler, ne sachant pas trop leur position exacte. Aussi, la faim ainsi que la soif les tenaillent. Le scorbut fait son apparition. Une vingtaine d'hommes sont morts.

Cependant, comme la traversée se fait sur des eaux calmes, Magellan leur donne le nom d'Océan Pacifique.

Le 6 mars 1521, il atteint les îles des Mariannes. Ils pourront alors s'approvisionner. Magellan arrive dans les Philippines le 16 mars 1521, en accostant dans l'île de Cebu. Son roi, Humaubon, est converti à la religion catholique en se faisant baptisé, ainsi que la population de l'île.

Le roi de l'île de Cebu envoie une expédition contre le roi de l'île de Mactan. Magellan veut y participer, aux côtes de son nouvel ami. Blessé par une flèche empoisonnée, pris en embuscade avec huit de ses hommes, Magellan meurt le 27 avril 1521. Sur plus de ceux cents hommes, seulement cent quatorze s'en sortiront.

Privés d'un autre navire, la Conception, l'équipage reprend la mer et atteint les Moluques le 6 novembre 1521. Les marins s'y reposent et acquièrent des épices. Les deux navires quittent ces îles le 27 décembre 1521. Mais l'un des naivres, la Trinidad, ayant des problèmes, retourne vers les Moluques.

Un seul navire, le Victoria, poursuit son voyage de retour, commandé par Sebastian Del Cano. Il traverse l'océan indien, remonte vers l'Europe en longeant les côtes africaines (ils atteignent le cap de Bonne Espérance le 19 mai 1522). Ils ne sont plus qu'une trentaine de marins. Ce dernier voyage est très difficile. Le 9 juillet 1522, alors dans les îles du Cap-Vert pour trouver à manger, des hommes d'équipage sont fait prisonniers par la population locale.

Le 6 septembre 1522, la dernière caravelle et ses dix huit hommes arrivent dans le port de San Lucar. Antonio Pigafetta fait le compte rendu de cette terrible épopée. Sebastian Del Cano est anobli par Charles Quint

Cette expédition a accompli le premier tour du monde. Elle a permis de confirmer la rotondité de la Terre, la possibilité de joindre l'Orient par l'ouest et le fait que l'Amérique est bien un continent à part. Elle rapporte également trois cents quintaux d'épices.

Quelques années plus tard, en 1526, des rescapés du Trinidad arrivent en espagne.